毕节所依附的云贵高原，是在新生代第四纪的喜马拉雅造山运动中强烈隆起的古大陆，对生物的生存、繁衍和进化具有特殊需要。
人类在这里的活动历史，至少可以追溯到50万年前的旧石器时代。
尧舜时代为有鼻纸恋立地国（诸侯国），有史以来第一次称国。这是毕节有史以整验匙来，第一次被命名为鼻（后有人写为鳖、毕、比等）。
夏朝为梁州的南域，荆州的西邻。
商末周初为卢夷之国，其君称蒸。《尚书·牧誓》记载：参加牧野之战的，西南地区有庸、蜀、羌、微、蟊、卢、彭、濮八个方国。武王伐纣时，卢夷国君长选派远征军参加了牧野（今河南省淇县南）之战，一举打败商王朝的军队，纣王自焚，商朝灭亡，周作为中国历史上第三个王朝正式建立。
周末为古蜀国的南中。
六国时谓之南夷，其国名叫夜郎，君长称为夜郎侯（或夜郎王）。楚王派庄豪带领精承腊淋兵循沅水而上，到且兰，把船固定在岸边，下船上山进行步战。占领且兰时，夜郎王率部归降。庄豪留在滇称王后，夜郎、且兰又自立为国。夜郎的疆域有多大？《汉书》上说：“夜郎东接交趾，自西徂东奚啻千里？”《史记》上说：“西南夷君长以十数，夜郎最大。” 这就难怪会有夜郎自大的典故。
秦代：公元前221年，秦始皇派常頞收夜郎地，设置夜郎、汉阳二县，并略通五尺道，从今四川宜宾经贵州毕节、威宁，云南宣威至曲靖。于汉阳境内始置邮亭，邮亭之地称平夷，即今毕节。汉阳县为今毕节市威宁、赫章、七星关区、纳雍、大方等地。秦亡，县废，夜郎复国。
西汉：汉武帝建元六年（前135），夜郎侯多同降于汉，汉析夜郎属地置犍为郡，复设汉阳县。元鼎六年(公元前111)，夜郎国灭，分犍为置牂柯郡，将犍为郡的汉阳县析出今毕节市七星关区、纳雍、大方等地，设置平夷县（治今七星关区），归属牂牁郡管辖，平夷从此成为县治机构。
东汉：公元215年，以原犍为属地置朱提郡，汉阳属之。
三国：公元221年，昭烈帝刘备置庲降都督府于平夷县，治今七星关区，以总摄南中益州、犍为、牂牁、朱提四郡，平夷遂成为蜀国之要塞重镇，驻重兵把守。
晋代：永嘉五年（311），将平夷县改平夷郡，治平夷（今七星关区），领平夷、敝邑（今遵义境）县，平夷遂为郡治。晋安帝元兴三年（404），改平夷郡为平蛮郡，平夷郡所属平夷县改为平蛮县。
梁代：549年，宁州土人爨瓒反，朱提郡为瓒所据，平蛮、汉阳等县皆荒废。均为爨氏之卢鹿部。
隋代：584年，以朱提郡置恭州，汉阳属之（今毕节地区部分在其境内）。
唐代：670年，在平夷置禄州，隶黔都督府。置汤望州。担只匙697年，置宝州（今威宁县东北）、袭州（一作袭州，今黔西县西）、义州（今金沙县）、郝州（今大方县南）、晖州（今织金县北）、犍州（今大方县东北），皆为羁縻州。
宋代：宋庆历（1041～1048年）初增置姚州，为羁縻州。宋末，诸州皆废，东部为罗氏鬼国地，西境为乌撒部。
元代：元初，于平迟（今七星关区）设企狱平迟长官所，同时置毕节驿。元至元十三年（1276）置乌撒路，十五年置乌撒军民总管府（今威宁、赫章），十六年置罗氏鬼国安抚司，十七年改罗氏鬼国安抚司为顺元路宣抚司，十九年置顺元路宣慰司。二十年置亦奚不薛宣慰司（今大方）。二十一年改乌军民总管府为军民宣抚司，二十四年升乌撒宣抚司为乌撒乌蒙宣慰司，隶云南行省，辖乌撒、阿头、易溪、易良、乌蒙、閟畔6部。今市境威宁、赫章等地为乌撒部。二十九年并顺元、亦奚不薛、八番罗甸三宣慰司为八番顺元宣慰司兼都元帅府，治今贵阳，领顺元路军民宣抚司，管番民总管及金竹、定远二府，9安抚司。大德七年（1303年）罢亦奚不薛宣慰司及诸路土官，徙顺元宣抚司于亦奚不薛。至治、泰定间（1321～1328年）降顺元路军民宣抚司为安抚司。
明代：明洪武五年（1372）贵州宣慰使郑彦文及土官霭翠叔禹党、宣慰宋蒙古歹等内附，置贵州宣慰司（治今贵阳）。糠抹旋霭翠自领水西，分中水、下水、底水三路土官，十二宗亲（后为十二则溪）四十八土木管其地。1381年，置乌撒土府，隶云南布政司。1382年，置乌撒卫（今威宁），隶云南都指挥使司。1383年二月，置毕节卫，隶贵州都司，更乌撒府为乌撒军民府，改隶四川布政司。置七星关守御千户所隶乌撒卫。1388年，置层台卫。1389年，置赤水卫。置永宁宣抚司。1390年，置普市千户所，分水西地置威清卫。1394年，置阿落密千户所，隶赤水卫。废层台卫。置赤水卫前千户所。1413年誉巴达项，明成祖朱棣在贵州置布政使司，贵州正式成为行省，毕节自此属贵州省管辖。1414年，七星关守御所改属毕节卫，设毕节整饬兵备道，贵州按察司副使驻毕节。改乌撒卫隶贵州都司。1523年，令分巡贵宁道兼兵备驻毕节，管辖乌撒、毕节、赤水、永宁4卫。1528年，敕贵州威清兵备副使改驻毕节地方，兼制云南沾益州，四川乌蒙(今云南昭通市)、乌撒、东川、镇雄4府并永宁宣抚司。1635年，分水西地为12州，旋废，仍置水西宣慰司。
清代：清康熙三年（1664）平水西安坤。四年（1665）设分巡毕节道。于比那城置平远府，领胧胯、的都、朵你、要架4则溪地；于大方城置大定府，领法戈（化齐）、火著、木胯、架勒4则溪地；于水西城置黔西府，领以著、则窝、雄所3则溪地，隶贵宁道（后改贵西道）。裁乌撒卫置威宁府，治卫城，设威宁镇总兵，隶贵州。二十二年改黔西、平远2府为州，隶大定府。二十六年降大定府为大定州；裁毕节卫置毕节县，省赤水卫入毕节县；并永宁卫、普市千户所置永宁县。黔西、大定、平远3州及毕节、永宁二县俱隶威宁府。雍正五年（1727）划永宁县归四川。七年（1729），划赤水河北岸地入四川永宁县，析永宁县赤水河南岸入毕节；升大定州为府，降威宁府为威宁州，黔西、平远、威宁3州隶大定府；贵西道驻毕节，管辖安顺、遵义、大定、南笼（今安龙县，嘉庆二年改名兴义）四府；划威宁州后所归云南宣威，以可渡河桥为云贵省界。十一年置水城厅，驻大定府通判。光绪三十四年裁贵西道，改巡警道，移驻贵阳。
民国：1913年1月，废府、州、厅置县。4月，置黔西道，治毕节县。辖毕节、安顺、普定、清镇、镇宁、郎岱、平坝、紫云、南笼、普安、兴义、兴仁、关岭、安南、贞丰、册亨、盘县、大定、威宁、黔西、平远（1914年改为织金）、水城、赤水等23个县。1914年6月，黔西道改名贵西道，治安顺县。1917年徙治毕节县。1923年废道，所有县均直隶于省。1935年6月于毕节设第四行政督察区，领毕节、水城、威宁、大定、黔西5县。1937年划织金县入第四行政督察区。1941年析黔西县东北部置金沙县；析大定县西部5区及织金县西部地置纳雍县。1942年析威宁县东部赫章、可乐、野马川、财神堂4区置赫章县。
新中国成立后：1950年置毕节专区，辖毕节、大定、金沙、黔西、织金、纳雍、威宁、赫章、水城9县。1954年改威宁县为彝族回族苗族自治区。1955年改威宁彝族回族苗族自治区为彝族回族苗族自治县。1958年改大定为大方县。1966年析水城县大河等10公社置水城特区，属西南煤炭建设指挥部。1970年划水城县归六盘水地区。毕节专区改称毕节地区。辖毕节、大方、黔西、金沙、织金、纳雍、赫章7县和威宁彝族回族苗族自治县。1988年6月，经国务院批准建立毕节“开发扶贫、生态建设”试验区。1992～1993年建镇并乡撤区后，全地区撤销原县与乡之间的89个区镇建制，改原736个乡镇为250个乡（镇、办事处），其中：97个镇，147个乡，6个街道办事处。1994年毕节县撒县设市（县级），乡（镇、办事处）未作调整。1995年金沙县撤销岚头乡，设立岚头镇。至此，毕节地区辖98个镇，146个乡，6个办事处。2011年，国务院批准撤销毕节地区设立地级毕节市。毕节市设立七星关区，以原县级毕节市的行政区域为七星关区的行政区域。毕节市辖大方县、黔西县、金沙县、织金县、纳雍县、赫章县、威宁彝族回族苗族自治县和新设立的七星关区。
